Bir dizi hemolitik hastalıkta, kanın kan pıhtıları oluşturmaya anormal yatkınlığına neden olan patolojiler özel bir grup oluşturur. Artan pıhtılaşma yeteneği, kazanılmış veya genetik olarak doğada olabilir. İstatistiklere göre, kalıtsal trombofili'nin en yaygın nedenleri, biri "Leiden faktörü" olarak adlandırılan F2 ve F5 genlerindeki mutasyonlardır.
Konjenital koagülopati artışı her zaman kanın pıhtılaşmasında rol oynayan proteinlerin miktarı veya yapısındaki anormallikler ile ilişkilidir. Leiden mutasyonu durumunda, pıhtılaşma faktörü F5 tarafından kodlanan protrombinin amino asit bileşimindeki bir değişiklikten kaynaklanır.
Leiden mutasyonu - nedir?
Tıpta bazı hastalıklar ortaya çıkış nedenlerine göre isimlendirilir. Bu durumda, patolojinin adının doğası, Leiden mutasyonunun anormal bir değişiklikle ilişkili bir ihlal olduğunu gösterir.insan genotipinin bir parçasıdır. Fenotipik olarak, pıhtılaşma faktörlerinden birinin anormal formunun sentezinde kendini gösterir, bu da homeostazda artan kan pıhtılaşmasına doğru bir kaymaya yol açar.
Bu nedenle, Leiden mutasyonu, kan damarlarını tıkayan anormal pıhtıların oluşumuna yatkınlıkla ifade edilen ve FV faktörünü kodlayan gendeki bir değişiklikten kaynaklanan kalıtsal bir hastalıktır. Bu kusurun semptomatik tezahürü, yalnızca patolojinin az sayıda taşıyıcısı için karakteristiktir, ancak hepsinde tromboz riski artar.
F5 (Leiden) gen mutasyonunun görülme sıklığı hem erkekler hem de kadınlar için aynıdır. Bu kalıtsal kusur, vakaların %20-60'ında tromboz nedenidir. Tüm Avrupa nüfusunun %5'i Leiden mutasyonuna sahiptir.
Mutasyonun genel özellikleri
Leiden mutasyonu, nükleotidlerden birinin diğeriyle yer değiştirmesinde ifade edilen F5 geninin polimorfizminde kendini gösterir. Bu durumda, adenin, şablon dizisinin G1691A konumunda guanin ile değiştirilir. Sonuç olarak, transkripsiyon ve translasyonun sonunda, birincil yapısı orijinal (doğru) versiyondan bir amino asit ile farklı olan bir protein sentezlenir (arginin, glutamin ile değiştirilir). Küçük bir fark gibi görünebilir, ancak tam olarak bu, kan pıhtılaşmasının düzensizliğine neden olur.
F5 proteinindeki amino asit dönüşümü ile hiper pıhtılaşma arasındaki ilişkiyi anlamak için bir pıhtının nasıl oluştuğunu anlamak gerekir. Bu süreçteki kilit nokta, fibrinojenin fibrine dönüştürülmesidir ve bunun öncesinde bütün bir reaksiyon zinciri gelir.
Pıhtı nasıl oluşur?
Bir trombüs oluşumu, fibrinojenin polimerizasyonuna dayanır ve kan hücrelerinin sıkıştığı dallı üç boyutlu bir protein filamentleri ağının oluşumuna yol açar. Sonuç olarak, damarı tıkayan bir pıhtı oluşur. Ancak fibrinojen molekülleri ancak trombin proteini tarafından gerçekleştirilen proteolitik aktivasyondan sonra birbirine bağlanmaya başlar. Kan pıhtılaşma devresinde bir döndürme kolu görevi gören bu proteindir. Bununla birlikte, trombin normalde kanda öncüsü olan protrombin şeklinde bulunur ve bu, aktive olması için bir dizi ardışık reaksiyon gerektirir.
Bu çağlayanda yer alan proteinlere pıhtılaşma faktörleri denir. Keşif sırasına göre Roma adlarına sahiptirler. Çoğu faktör proteinlerdir. Reaksiyon zincirindeki her bir sonraki bağlantının aktivatörleri bir önceki bağlantıdır.
Koagülasyon kaskadının başlatılması, doku faktörünün damara girmesiyle başlar. Daha sonra zincir boyunca çeşitli proteinler aktive edilir ve bu da sonuçta protrombinin trombine dönüşümüne yol açar. Kaskadın her aşaması, ilgili inhibitörün etkisinin bir sonucu olarak askıya alınabilir.
Faktör V
Faktör V, karaciğerde oluşan ve pıhtılaşma sürecinde yer alan küresel bir plazma proteinidir. Bu protein farklıproaccelerin denir.
Trombin aktivasyonundan önce, FV proteini tek sarmallı bir yapıya sahiptir. D bölgesinin çıkarılmasıyla proteolitik bölünmeden sonra, molekül, kovalent olmayan zayıf bağlarla bağlanan iki alt birimin konformasyonunu kazanır. Bu proakselerin formuna FVa denir.
Aktif FV proteini, protrombini trombine dönüştüren pıhtılaşma faktörü Xa için bir koenzim görevi görür. Proaccelerin bu tepkimeyi 350.000 kat hızlandırarak katalizör görevi görür. Bu nedenle, faktör V olmadan pıhtılaşma kademesinin son aşaması çok uzun zaman alacaktır.
Mutasyonların patolojik etkisinin mekanizması
Normal FV proteini, pıhtılaşmayı durdurmak gerektiğinde devreye giren protein C tarafından inaktive edilir. Faktör C, belirli bir FVa bölgesine bağlanır ve onu FV formuna dönüştürerek trombin oluşumunun katalizini durdurur. Leiden mutasyonunun varlığında, amino asit ikamesi tam olarak inhibitör ile etkileşim bölgesinde meydana geldiğinden, protein C'nin (APC) etkisine duyarlı olmayan bir protein sentezlenir. Sonuç olarak, faktör Va devre dışı bırakılamaz, bu da kan pıhtısı oluşumunu durdurmak ve ardından sıvılaştırmak için gereken negatif düzenlemenin etkinliğini büyük ölçüde az altır.
Böylece Leiden mutasyonunun antikoagülan aktiviteye dirençle kendini gösteren ve dolayısıyla tromboz riskini artıran bir patoloji olduğu sonucuna varabiliriz. Bu fenomene protein-C- denir.direnç.
Mutant proteinin özellikleri
Protein C'ye karşı dirence ek olarak, F5 geninin polimorfizmi, temelinde sentezlenen proteine iki özellik daha verir:
- protrombin aktivasyonunu geliştirme yeteneği;
- pıhtılaşmanın inhibisyonunda rol oynayan FVIIIa proteininin inaktivasyonuna bağlı olarak kofaktör aktivitesinde artış.
Böylece, mutant faktör V aynı anda iki yönde çalışır. Bir yandan kanın pıhtılaşma sürecini başlatırken, diğer yandan düzenleyici proteinlerin bunu durdurmasını engeller. Ancak vücudu birçok fizyolojik reaksiyonun (örneğin, enflamatuar olanlar) patolojik tezahürlerinden koruyan tam olarak bastırma (bastırma) mekanizmalarıdır.
Böylece Leiden mutasyonunun, kanın pıhtılaşmasının aşağı regülasyonunu bozan, vücudun normal işleyişine zararlı anormal kan pıhtılaşması riskini artıran kalıtsal bir fenomen olduğunu söyleyebiliriz. Böyle bir patolojide pıhtılaşma faktörlerinden biri her zaman aktiftir.
Yine de, bu tür insanlarda her saniye ve yaygın kan pıhtısı oluşumu hala gerçekleşmez, çünkü birçok protein kanın pıhtılaşmasında rol oynar, birbirleriyle ve düzenleme sistemleriyle bağlantılıdır. Bu nedenle, bir faktörün çalışmasının bozulması, tüm pıhtılaşma inhibisyonu mekanizmasının radikal bir başarısızlığına yol açmaz. Her durumda, V faktörü pıhtılaşma sisteminin temel kontrol kolu değildir.
Sonuç olarak, Leiden mutasyonunun kaçınılmaz olarak trombofili'ye yol açan genetik bir bozukluk olduğunu iddia etmek,yanlış, çünkü protein doğrudan değil, dolaylı olarak negatif kontrol mekanizmasının ihlali yoluyla etki eder. Vücuttaki faktör V'i kapatmanın yanı sıra pıhtılaşma sürecini durdurmanın başka yolları da vardır. Bu nedenle, Leiden mutasyonu yalnızca pıhtılaşma sisteminin devre dışı bırakılmasını kötüleştirir ve onu tamamen yok etmez.
Ayrıca, patoloji ancak herhangi bir nedenle kan pıhtısı oluşumu başlatıldığında kendini gösterir. Pıhtılaşma kaskadı başlayana kadar mutant proteinin varlığı vücutta herhangi bir değişikliğe neden olmaz.
Patogenez ve semptomlar
Çoğu durumda, Leiden mutasyonunun herhangi bir semptomatik belirtisi yoktur. Taşıyıcı, varlığından şüphelenmeden huzur içinde yaşayabilir. Ancak bazen bir mutasyonun varlığı, periyodik kan pıhtılarının oluşumuna yol açar. Bu durumda semptomlar kan pıhtılarının konumuna bağlı olacaktır.
Tromboz gelişme riski, mutasyona uğramış F5 genlerinin sayısına bağlıdır. Bir kopyanın varlığı, bu lokustaki normal genotipin sahibine kıyasla anormal pıhtı oluşumu olasılığını 8 kat artırır. Bu durumda, Leiden mutasyonu heterozigot olarak kabul edilir. Genotipte homozigot varsa (mutasyona uğramış genin iki kopyası), trombofili riski 80 kata kadar çıkıyor.
Çoğu zaman Leiden mutasyonunun semptomatik tezahürü, aşağıdakiler de dahil olmak üzere diğer tromboz faktörleri tarafından tetiklenir:
- dolaşımda azalma;
- kardiyovasküler sistemin ciddi patolojileri;
- hareketsiz yaşam tarzı;
- hormon replasman tedavisi almak(HRT);
- işlemler;
- hamilelik.
Mutasyon taşıyıcılarının %10'unda anormal pıhtılaşma meydana gelir. En sık görülen patoloji DVT'de (derin ven trombozu) kendini gösterir.
Derin ven trombozu
Derin ven trombozu en sık alt ekstremitelerde lokalizedir, ancak beyinde, gözlerde, böbreklerde ve karaciğerde de gelişebilir. Bacaklarda kan pıhtılarının oluşmasına şunlar eşlik edebilir:
- şişme;
- acı;
- sıcaklık artışı;
- kızarıklık.
Bazen DVT semptomatik değildir.
Yüzeysel ven trombozu
Leiden mutasyonlu yüzeyel damarların trombozu, derin damarlardan çok daha az yaygındır. Genellikle pıhtı yerinde kızarıklık, ateş ve hassasiyet eşlik eder.
Akciğerlerde pıhtı oluşumu
Akciğerlerde kan pıhtısı oluşumu (aksi takdirde pulmoner emboli), Leiden mutasyonunun tehlikeli belirtilerinden biridir ve buna aşağıdaki gibi semptomlar eşlik eder:
- ani nefes darlığı;
- nefes alırken göğüs ağrısı;
- öksürürken kanlı balgam;
- taşikardi.
Bu patoloji DVT'nin bir komplikasyonudur ve bir kan pıhtısı venöz duvardan ayrılıp kalbin sağ tarafından akciğerlere giderek kan akışını bloke ettiğinde ortaya çıkar.
Hamilelik sırasında mutasyon tehlikesi
Hamilelik sırasında Leiden mutasyonuküçük bir düşük veya erken doğum riski eşlik eder. F5 gen polimorfizmi olan kadınlarda bu tür fenomenlerin sıklığı 2-3 kat daha fazladır. Hamilelik ayrıca mutasyon taşıyıcılarında tromboz riskini artırır.
Bazı araştırmalar, Leiden faktörünün varlığının aşağıdaki komplikasyon aralığını geliştirme olasılığını artırdığını göstermektedir:
- preeklampsi (yüksek tansiyon);
- yavaş fetal büyüme;
- plasentanın rahim duvarından erken ayrılması.
Bu risklere rağmen, bu mutasyona sahip kadınların çoğu normal gebeliklere sahiptir. Leiden faktörünün büyük doğum sonu kanama olasılığını az altmada bile kesin bir avantajı vardır. Bununla birlikte, Leiden mutasyonu olan tüm kadınların hamilelik sırasında sıkı tıbbi gözetim altında olmaları önerilir.
Hastalığın tedavisi
Leiden mutasyonunun tedavisi sadece trombofili varlığında gerçekleştirilir ve semptomatiktir. Hastalığın nedenini dışlamak imkansızdır, çünkü tıpta genomu değiştirmenize izin veren yöntemler yoktur.
Leiden mutasyonunun patolojik belirtileri antikoagülan alarak ortadan kaldırılır. Tekrarlayan tromboz durumunda, bu ilaçlar düzenli olarak reçete edilir.
