Enjeksiyon çözümleri terapötik uygulamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Hazırlanmaları için çeşitli dozaj formları kullanılır - çözeltiler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, tozlar, tabletler, gözenekli kütleler, parenteral uygulamadan hemen önce çözülür. Bu tür ilaçların üretimi, sterilite, pirojeni olmama, mekanik safsızlıkların olmaması ve fizyoloji gereksinimleri dikkate alınarak gerçekleştirilir.
Teknolojik şema
Enjeksiyon çözeltilerinin ve bunlara dayalı ilaçların endüstriyel üretim teknolojisi birkaç aşama içerir:
- Ön işlemler: ampullerin hazırlanması, kapların, şişelerin, kapatma malzemelerinin, çözücülerin hazırlanması, tesislerin, filtrelerin ve personelin hazırlanması.
- Çözeltilerin doğrudan üretimi: tıbbi maddelerin, stabilizatörlerin, koruyucuların ve diğer yardımcı bileşiklerin seyreltilmesi; çözümü filtreleme.
- Ampulleme - ampulleri, şişeleri doldurmak, mühürlemek veya tıkamak.
- Sterilizasyon.
- Kaçak testi.
- Kalite kontrol.
- Yazma, etiketleme.
- Konteynerlerin paketlenmesi ve etiketlenmesi.
Gereksinimler
Enjeksiyon çözümleri için temel gereksinimler aşağıdaki gibidir:
- sterillik (spesifikasyonlarda belirtilmeyen mikrobiyolojik safsızlık yok);
- toksik olmayan;
- mekanik safsızlıklara göre saflık;
- pirojenik olmayan (mikroorganizmaların veya pirojenlerin atık ürünlerinin hariç tutulması);
- fizyolojik.
Çözümlerin fizyolojisi, onları insanlar için kullanmayı mümkün kılan çeşitli parametrelerin bir kombinasyonu olarak anlaşılır:
- izotoniklik (ozmotik basınç);
- izohidrisite (belirli iyonların ve eser elementlerin içeriği);
- izoviskozite;
- izoiyoniklik (hidrojen iyon konsantrasyonunun sabitliği, pH~7, 36).
Bu tür çözümler hücre, doku ve organların normal işleyişini destekleyebilir ve insan vücudunda patolojik değişikliklere neden olmaz.
Aseptik koşullar
Enjeksiyon çözeltilerinin hazırlanması, yüksek derecede çevre saflığında gerçekleştirilir. Aseptik koşullar için gereklilikler, uluslararası GMP standardı tarafından düzenlenir. Endüstriyel tesislerin temizliğinin bu düzenleyici belgeye göre sınıflandırılması iki durumda gerçekleştirilir: çalışan personelli ve personelsiz. A sınıfı odalar en temiz odalardır.
İçerikbu tür odalardaki mikrobiyolojik bileşenler dört parametreden birini geçmemelidir (ölçü birimleri parantez içinde belirtilmiştir):
- havada (m³3 başına koloni oluşturan birimler);
- Ø90 mm gofret üzerinde biriktirme (4 saatlik ölçümler için CFU);
- temas plakalarında Ø55 mm (1 plaka başına CFU);
- beş eldivenli parmakta (CFU).
A grubunun tesislerinde, enjeksiyon çözeltilerinin üretimi ile ilgili aşağıdaki tür çalışmalar gerçekleştirilir:
- steril ampullerin (şişeler) ve sızdırmazlık malzemelerinin boş altılması;
- dökülme çözümleri;
- ürünün fişe takılması;
- sterilizasyon için filtre montajı;
- kontrol örneklemesi.
İstikrar
Enjeksiyon çözeltilerinin stabilizasyonu altında, standart raf ömrü tarafından belirtilen süre boyunca aktif bileşenlerin bileşimini ve konsantrasyonunu değişmeden koruma özelliği anlaşılır. Esas olarak solventlerin ve başlangıç bileşiklerinin kalitesine bağlıdır. Çözeltilerin parçası olan tıbbi maddeler, HCh - "kimyasal olarak saf", ChDA - "analiz için saf" veya GDI - "enjeksiyona uygun" niteliğine sahip olmalıdır. Bu gösterge, ilacın bulunduğu pakette ve beraberindeki belgelerde belirtilmiştir.
İlaç üretim teknolojisinde enjeksiyon çözümlerinin stabilizasyonu birkaç yolla iyileştirilebilir:
- Fiziksel yöntemler: enjeksiyon suyunun karbondioksit ile doyurulması, ampullere doldurulmasıinert gaz atmosferi.
- Başlangıç bileşenlerinin saflığının iyileştirilmesi: kaynayan enjeksiyon suyu ve hızlı soğutma, yeniden kristalleştirme, adsorbanlarla işleme.
- Kabul edilebilir antimikrobiyal koruyucuların ve stabilizatörlerin tanıtımı.
- Daha modern teknolojilerin kullanımı - süblimasyon, vakumlu kurutma, donmuş susuz çözeltiler ve diğerleri.
Yüksek alkali ve asidik ortamlarda, sterilizasyon işlemi kimyasal değişiklikleri yoğunlaştırabilir. Bu nedenle, bu tür ilaçlar için özel stabilizatörlerin kullanılması kaçınılmaz bir önlemdir.
Enjeksiyon çözeltileri için aşağıdaki ana stabilizatör türleri farmasötiklerde kullanılır:
- hidroklorik asit çözeltisi;
- sodyum hidroksit ve bikarbonat;
- antioksidanlar (askorbik asit gibi kolayca oksitlenen ilaçlar için);
- özel stabilizatörler (glikoz solüsyonu ve diğerleri).
Kısırlığı ve pirojenisiteyi sağlama
İlaçların mikrobiyal bileşenlerle kontaminasyonunun ana kaynakları tesisler, ekipman, havadaki partiküller, personel, tıbbi alet ve malzemeler, temel ve yardımcı maddeler, çözücülerdir. Sterilite (içlerinde canlı mikroorganizmaların ve bunların sporlarının bulunmaması) ile ilgili enjekte edilebilir solüsyonlar için gereksinimler, aşağıdaki teknolojik önlemler kullanılarak sağlanır:
- filtreleme;
- sorbentler üzerinde adsorpsiyon;
- sıcaklık rejimine uygunluk;
- sterilizasyon sırasında gerekli süreye maruz kalma;
- üretimde aseptik kurallara uyulması;
- antimikrobiyal ajanlar ekleme.
Pirojenler, damar yatağına girdiklerinde kişide ateşe neden olabilir. Bunun nedeni bakteri, mantar ve virüslerin hücre duvarında bulunan endotoksinlerin varlığıdır.
Sterilizasyon Yöntemleri
Enjeksiyon çözeltilerinin sterilizasyonu çeşitli şekillerde gerçekleştirilir ve enjeksiyon ilacının kimyasal bileşimine ve özelliklerine bağlıdır:
- Termal (buhar, hava). Hemen hemen tüm patojenik mikroorganizmalar, ıslak buhara maruz kalmaktan ölür. İşleme aşırı basınç ve 120-132 °C sıcaklıkta gerçekleştirilir. Enjeksiyon çözeltilerini işlemenin ana yöntemi, önceden sterilize edilmiş şişelerde otoklavlamadır. Hava sterilizasyonu 200°C'ye ısıtılmış kuru hava ile gerçekleştirilir.
- Kimyasal (çözeltiler, gazlar). Bu amaçlar için, etilen oksit ve karbon dioksit, freon, metil bromür ve diğer bileşiklerle karışımı en sık kullanılır; hidrojen peroksit, perasetik ve performik asitler.
- Filtreleme. Bu yöntem, sıcaklığa duyarlı çözeltiler ve mekanik kirliliklerden temizleme amacıyla kullanılır. En etkili modern sterilizasyon teknolojilerinden biri, membran filtreler aracılığıyla ultrafiltrasyondur.
- Işınlama yöntemi, çözeltinin ışınlanmasıyla gerçekleştirilir. Kaynak bir radyoizotop element veya bir elektron ışınıdır.
Antioksidanlar
Enjeksiyon çözeltilerinin özelliklerinde oksidasyon ve değişiklik, ampul veya flakonun havasında bulunan oksijenin, ışığın, sıcaklığın, ortamın asitliğinin ve diğer faktörlerin etkisi altında gerçekleşir. Bunun olmasını önlemek için aşağıdaki faaliyetler gerçekleştirilir:
- antioksidanlara giriş;
- komplekslerin kullanımı - metal iyonlarını kararlı suda çözünür komplekslere bağlayan organik maddeler;
- ortamın optimal asitlik seviyesini oluşturmak;
- ampuldeki oksijen konsantrasyonunun az altılması;
- ışık geçirmez ambalaj kullanımı.
Antioksidan içeren enjekte edilebilir solüsyonlar için temel gereksinimler şunlardır:
- Oksidasyonu stabilize etmek için kullanılan maddelerin zararsızlığı;
- Minimum konsantrasyonda uygulama imkanı;
- Metabolik ürünlerin güvenliği;
- iyi çözünürlük.
Tüm antioksidan türleri iki büyük gruba ayrılır:
- doğrudan - oksitleme gücü kullanıldıkları tıbbi maddelerden çok daha yüksek olan indirgeyici ajanlar;
- dolaylı (anti-katalizörler), oksidatif süreçleri uyaran metal katyonları şeklindeki bağlayıcı safsızlıklar.
İlk grup, aşağıdaki etki mekanizmasına sahip maddeleri içerir:
- radikallerin oluşumunu durdurmak (aromatik aminler, fenoller, naftoller);
- yıkıcı hidroperoksitler (S, P, N atomlu bileşikler);
- Alkil radikallerinin (moleküler iyot, kinonlar, nitro bileşikleri) oluşum aşamasında oksidasyon zincirinin kesilmesi.
En yaygın kullanılan antioksidanlar, fenol türevleri, sodyum sülfit ve metabisülfit, aromatik aminler, rongalit, trilon B, tokoferoller, analgin, amino asitler, unitiol, polibazik karboksilik ve hidroksi asitler (sitrik, salisilik, tartarik), tiyoüre, sistein ve diğer bileşikler.
Koruyucular
Koruyucu maddeler, enjeksiyon çözeltilerinin mikrobiyolojik stabilitesini oluşturmaya hizmet eden yardımcı maddelerdir. Enjeksiyona giren mikroorganizmalar ve metabolik ürünleri, aktif maddeleri etkileyen oksidasyon, hidroliz ve diğer reaksiyonlara neden olur. Koruyucu seçimi esas olarak ilacın bileşenlerinin kimyasal özelliklerine, ortamın pH'ına ve ilacın uygulama yöntemine bağlıdır. Hem çok dozlu hem de tek dozlu tıbbi cihazların bileşimine dahil edilirler. Koruyucuların kullanımı, aseptik gereksinimlerin yerini tutmaz.
Bu gruptaki maddelerin aşağıdaki sınıflandırması vardır (izin verilen konsantrasyonları parantez içinde belirtilmiştir):
- Eylem türüne göre: bakteriyostatik - feniletil alkol (%0,5), mertiolat, metil parahidroksibenzoat, benzoik, sorbik asitler ve diğerleri; bakterisidal - fenoller, kresoller.
- Kimyasal özelliklere göre: inorganik - gümüş iyonları içeren su (1-10 mg/l); organometalik - mertiolat (%0.02),fenilcıva asetat (%0.02), fenilcıva nitrat (%0.004); organik - uçucu yağlar (anason, defne, lavanta ve diğerleri), alkoller (feniletil, benzil - %2), hidroksibenzen (%0.5), benzoik asit esterleri (%0.5), organik asitler (benzoik, sorbik - 0, %2).
Koruyucu maddeler için aşağıdaki temel gereksinimler geçerlidir:
- Uygulanan konsantrasyonda toksik, hassaslaştırıcı ve tahriş edici etkinin olmaması;
- geniş antimikrobiyal spektrum;
- iyi çözünürlük;
- çözelti ve ambalajın diğer bileşenleriyle kimyasal etkileşim yok;
- orta asitlik ve sıcaklığın farklı değerlerinde kararlılık;
- organoleptik özellikler (renk, şeffaflık) üzerinde etkisi yoktur.
Koruyuculara aşağıdaki gibi enjekte edilebilir maddelerde izin verilmez:
- intrakaviter;
- intrakardiyak;
- göz içi;
- beyin omurilik sıvısına erişim;
- 15 ml'den fazla tek dozlu formülasyonlar.
Enjeksiyonluk su
Su bazlı enjeksiyon çözeltilerinin hazırlanması için yüksek derecede saflaştırmaya sahip su kullanılır. Üretimi için modern cihazlar birkaç işleme aşamasını içerir:
- ön temizlik;
- ters ozmoz;
- deiyonizasyon;
- filtrasyon (veya ultrafiltrasyon ve ultraviyole sterilizasyon).
Enjekte edilebilir dozaj formları için hazır su, distilasyondan sonra bir günden fazla olmamak üzere depolanır. Mikroorganizmaların girişini önlemek için aseptik koşullar altında kapalı şişeler. Sterilizasyon sağlamayan ilaçlar için, plastik veya cam ampullere dökülen steril enjeksiyon için su kullanın.
Susuz çözücüler
Aşağıdaki bileşimler enjeksiyon çözeltilerinin imalatında sulu olmayan çözücüler olarak kullanılır:
- Bireysel yağlı yağlar (şeftali, kayısı, badem ve diğerleri). Tohumların kurutulması ve ardından soğuk preslenmesi ile elde edilirler. Yağların asit sayısı 2,5'ten fazla olmamalıdır, çünkü daha yüksek bir değer sinir liflerinin tahriş olmasına neden olur.
- Karışık çözücüler. Bitkisel yağlar ve yardımcı çözücülerin (etil oleat, propilen glikol, benzil benzoat, gliserol esterleri, benzil alkol) karışımlarını içerirler. Bir önceki gruba göre avantajları, büyük bir çözme gücüdür. Bu tür formülasyonlar, az çözünür maddelerle (hormonlar, vitaminler, antibiyotikler ve diğerleri) enjeksiyonların üretiminde kullanılır.
Enjeksiyonlar için yağlı çözücülerin dezavantajları şunlardır:
- artırılmış viskozite;
- enjeksiyon bölgesinde ağrı;
- bileşimin uzun süreli emilimi;
- yan etkiler - lipogranülom gelişimi (kronik inflamasyonun odak noktası).
Paket türleri
Çözümler için çeşitli ambalaj türleri kullanılır:
- ampuller (boyutları 0,3 ila 500 ml arasında olabilir);
- şişeler (özellikle antibakteriyel ve organoterapötik ilaçlar için, yüksek viskoziteli çözeltiler);
- iki tıpalı tüpler;
- İğneli şırınga tüpleri;
- Plastikten yapılmış kaplar ve kaplar.
Ampullerdeki enjekte edilebilir solüsyonlar yaygınlık açısından tabletlerden sonra ikinci sırada yer almaktadır. 2 tip ampul üretin - açık ve kapalı. İkincisi en büyük öneme sahiptir, çünkü kapatıldıklarında çözelti çevreden tamamen izole edilir, bu da uzun raf ömrüne sahip ilaçların üretilmesini mümkün kılar.
Ampul üretimi
Çoğunlukla, ampul camı enjeksiyon ve infüzyon çözeltilerini paketlemek için kullanılır. Fiziksel ve kimyasal özellikleri için iki temel gereksinim vardır:
- İçeriğin kolay görsel kontrolü için şeffaflık (tortu, mekanik kirlilik, bozulma yok).
- Kimyasal direnç.
Kuvars cam, ikinci göstergeye göre en iyi performansa sahiptir, ancak çok yüksek bir erime noktasına sahiptir - 1.800 °C. Teknolojik niteliklerini geliştirmek için aşağıdaki bileşikler eklenir:
- refrakterliği az altan sodyum ve potasyum oksitler;
- Geliştirilmiş kimyasal direnç için CaO ve MgO;
- Daha iyi lehimleme ve çatlama önleme için alüminyum oksit ve bor oksit.
Su ve enjeksiyon çözeltileri ile temas ettiğinde, sodyum silikat cam ampulün yüzeyinden yıkanır, silisik asitten oluşan bir film oluşur. özellikle şiddetlealkali bileşikler camı aşındırır. pH değişikliklerine (örn. alkaloidler) en duyarlı tıbbi formülasyonlar için sadece 1. sınıf cam kullanılır.
Modern ilaç fabrikaları, aşağıdaki teknolojiyi kullanarak enjeksiyon çözümleri için ampuller üretir:
- cam tüplerin kalibrasyonu (çapa, uzunluk ve eğriliğe göre sıralanır);
- kaynar suyla veya ultrasonik banyoda bir haznede yıkama;
- sıcak filtrelenmiş hava ile kurutma;
- tüpleri kesmek, onları cam şekillendirme makinesinde veya yarı otomatik makinede şekillendirmek;
- Artık gerilimleri ortadan kaldırmak için ısıl işlem (fırınlarda tavlama);
- kasetlerde ampul seti, harici ve dahili çoklu yıkama (şırınga, duş, ultrasonik).
Kontrol
Enjeksiyon çözümlerinin kalitesi birkaç parametreyle kontrol edilir:
- şeffaflık;
- renk;
- mekanik kirlilik eksikliği (iki kez kontrol edilir - sterilizasyondan önce ve sonra);
- özgünlük (ana ve yardımcı maddelerin kantitatif bileşiminin kimyasal analizi);
- pH;
- endotoksin, sterilite (enjeksiyon için suyun kontrolü, ara ve nihai ilaç ürünleri);
- kap doldurma hacmi;
- sıkı paketleme.
Görsel olarak üretilmiş mekanik kalıntılar olup olmadığını kontrol edin. Bu yöntem öznel olduğundan, doğrulama hatası yüksektir ve yaklaşık %30'dur. Parçacıkların yokluğu sırayla siyah bir arka plan üzerinde kontrol edilir.(cam tozu, çözünmeyen parçacıklar, filtrelerden gelen ince lifler) ve beyaz (renk, koyu kalıntılar, genel bütünlük).
Enjeksiyon çözeltilerinin ana kirlenme türü cam tozudur (toplamın %80'ine kadar). Aşağıdaki üretim aşamalarında oluşturulur:
- ampul üretimi;
- kılcal damarları kes;
- ısıl işlem.
1 mikrondan küçük cam parçacıkları kan damarlarının duvarlarından geçerek hemen hemen tüm doku ve organlara nüfuz eder. Cama ek olarak, enjeksiyon çözeltileri, ekipman yüzeylerinden, kaplardan, servis personelinden girmesi nedeniyle metal, kauçuk, plastikten kalıntılar içerebilir.
Hazırlık aşamasında, üretim gereksinimlerini karşılamayan ampuller ve flakonlar reddedilir. Enjeksiyon çözeltilerinin kontrolü, teknolojik sürecin her aşamasında gerçekleştirilir. Konteynerlerin sızdırmazlığı, sızdırmazlık kalitesi ve kapaklarının kapatılması birkaç şekilde kontrol edilir:
- vakumlama;
- gösterge çözümleri (su bazlı enjeksiyon için);
- sabun solüsyonu (yağ bazlı enjeksiyon);
- bir elektrik alanının etkisi altında iyonlaşmanın bir sonucu olarak enjeksiyon kabının içindeki gazın parlaması ile.
