Organizmanın yaşamındaki mikrozomal oksidasyonun rolünü abartmak veya gözden kaçırmak zordur. Ksenobiyotiklerin (toksik maddeler) inaktivasyonu, adrenal hormonların parçalanması ve oluşumu, protein metabolizmasına katılım ve genetik bilginin korunması, mikrozomal oksidasyon nedeniyle çözülen bilinen problemlerin sadece küçük bir kısmıdır. Bu, vücutta tetikleyici maddenin girmesinden sonra başlayan ve atılmasıyla biten otonom bir süreçtir.
Tanım
Mikrozomal oksidasyon, ksenobiyotik dönüşümün ilk aşamasında yer alan bir dizi reaksiyonlardır. Sürecin özü, oksijen atomları kullanan maddelerin hidroksilasyonu ve su oluşumudur. Bu nedenle orijinal maddenin yapısı değişir ve özellikleri hem bastırılabilir hem de geliştirilebilir.
Mikrozomal oksidasyon, konjugasyon reaksiyonuna devam etmenizi sağlar. Bu, ksenobiyotiklerin dönüşümünün ikinci aşamasıdır ve sonunda vücutta üretilen moleküller zaten var olan fonksiyonel gruba katılır. Bazen karaciğer hücrelerinde hasara, nekroza ve dokuların onkolojik dejenerasyonuna neden olan ara maddeler oluşur.
Oksidaz tipi oksidasyon
Mikrozomal oksidasyon reaksiyonları mitokondrinin dışında meydana gelir, bu nedenle vücuda giren tüm oksijenin yaklaşık yüzde onu tüketirler. Bu süreçteki ana enzimler oksidazlardır. Yapıları, demir, molibden, bakır ve diğerleri gibi değişken değerlikli metal atomları içerir, bu da elektronları kabul edebildikleri anlamına gelir. Hücrede oksidazlar, mitokondrinin dış zarlarında ve ER'de (granüler endoplazmik retikulum) bulunan özel keseciklerde (peroksizomlar) bulunur. Peroksizomların üzerine düşen substrat, bir su molekülüne bağlanan ve peroksit oluşturan hidrojen moleküllerini kaybeder.
Sadece beş oksidaz vardır:
- monoaminooksijenaz (MAO) - adrenalin ve adrenal bezlerde üretilen diğer biyojenik aminlerin oksitlenmesine yardımcı olur;
- diaminooksijenaz (DAO) - histamin (iltihap ve alerji aracısı), poliaminler ve diaminlerin oksidasyonunda yer alır;
- L-amino asitlerin oksidazı (yani, solak moleküller);
- D-amino asitlerin oksidazı (sağa dönen moleküller);
- ksantin oksidaz - adenin ve guanini oksitler (DNA molekülünde bulunan azotlu bazlar).
Oksidaz tipine göre mikrozomal oksidasyonun önemi, ksenobiyotikleri ortadan kaldırmak ve biyolojik olarak aktif maddeleri etkisiz hale getirmektir. Yaralanma bölgesinde bakterisit etkisi ve mekanik temizliği olan peroksit oluşumu diğer etkiler arasında önemli yer tutan bir yan etkidir.
Oksijenaz tipi oksidasyon
Hücredeki oksijenaz tipi reaksiyonlar ayrıca granüler endoplazmik retikulumda ve mitokondrinin dış kabuklarında meydana gelir. Bu, substrattan bir oksijen molekülünü harekete geçiren ve onu oksitlenmiş maddeye sokan özel enzimler - oksijenazlar gerektirir. Bir oksijen atomu eklenirse, enzime monooksijenaz veya hidroksilaz denir. İki atomun (yani tam bir oksijen molekülünün) katılması durumunda, enzime dioksijenaz denir.
Oksijenaz tipi oksidasyon reaksiyonları, substrattan elektronların ve protonların transferinde ve ardından oksijen aktivasyonunda yer alan üç bileşenli çok enzim kompleksinin bir parçasıdır. Tüm bu süreç, daha sonra daha ayrıntılı olarak tartışılacak olan sitokrom P450'nin katılımıyla gerçekleşir.
Oksijenaz tipi reaksiyon örnekleri
Yukarıda bahsedildiği gibi, monooksijenazlar oksidasyon için mevcut iki oksijen atomundan sadece birini kullanır. İkincisi iki hidrojen molekülüne bağlanır ve su oluştururlar. Böyle bir reaksiyonun bir örneği, kolajen oluşumudur. Bu durumda C vitamini oksijen verici görevi görür. Prolin hidroksilaz ondan bir oksijen molekülü alır ve proline verir, o da prokollajen molekülüne dahil olur. Bu işlem bağ dokusuna güç ve esneklik kazandırır. Vücutta C vitamini eksikliği olduğunda gut gelişir. Bağ dokusunun zayıflaması, kanama, morarma, diş kaybı ile kendini gösterir yani vücuttaki kolajen kalitesi bozulur.aşağıda.
Başka bir örnek, kolesterol moleküllerini dönüştüren hidroksilazlardır. Bu, seks hormonları da dahil olmak üzere steroid hormonlarının oluşum aşamalarından biridir.
Düşük spesifik hidroksilazlar
Bunlar, ksenobiyotikler gibi yabancı maddeleri oksitlemek için gereken hidrolazlardır. Reaksiyonların anlamı, bu tür maddeleri atılım için daha kolay izlenebilir, daha çözünür hale getirmektir. Bu işleme detoksifikasyon denir ve çoğunlukla karaciğerde gerçekleşir.
Ksenobiyotiklere bütün bir oksijen molekülünün dahil edilmesi nedeniyle, reaksiyon döngüsü bozulur ve bir karmaşık madde birkaç daha basit ve daha erişilebilir metabolik sürece ayrılır.
Reaktif oksijen türleri
Oksijen potansiyel olarak tehlikeli bir maddedir, çünkü aslında oksidasyon bir yanma sürecidir. Bir O2 molekülü veya su olarak, elektrik seviyeleri dolu olduğundan ve hiçbir yeni elektron eklenemediğinden kararlı ve kimyasal olarak inerttir. Ancak oksijenin bir çift elektrona sahip olmadığı bileşikler oldukça reaktiftir. Bu nedenle aktif olarak adlandırılırlar.
Bu tür oksijen bileşikleri:
- Monoksit reaksiyonlarında sitokrom P450'den ayrılan süperoksit oluşur.
- Oksidaz reaksiyonlarında peroksit anyonu (hidrojen peroksit) oluşumu meydana gelir.
- İskemi geçirmiş dokuların yeniden oksijenlenmesi sırasında.
En güçlü oksitleyici ajan hidroksil radikalidir. Saniyenin milyonda biri kadar bir süre serbest halde bulunur, ancak bu süre zarfında birçok oksidatif reaksiyonun geçmesi için zaman vardır. Özelliği, hidroksil radikalinin dokulara nüfuz edemediği için sadece oluştuğu yerde maddeler üzerinde etki etmesidir.
Süperoksidan ve hidrojen peroksit
Bu maddeler sadece oluşum bölgesinde değil, hücre zarlarına nüfuz edebildikleri için onlardan biraz uzakta da aktiftir.
Hidroksi grubu, amino asit kalıntılarının oksidasyonuna neden olur: histidin, sistein ve triptofan. Bu, enzim sistemlerinin inaktivasyonuna ve ayrıca taşıma proteinlerinin bozulmasına yol açar. Ek olarak, amino asitlerin mikrozomal oksidasyonu, nükleik azotlu bazların yapısının tahrip olmasına yol açar ve sonuç olarak hücrenin genetik aparatı zarar görür. Hücre zarlarının bilipid tabakasını oluşturan yağ asitleri de oksitlenir. Bu, geçirgenliklerini, membran elektrolit pompalarının çalışmasını ve reseptörlerin yerini etkiler.
Mikrozomal oksidasyon inhibitörleri antioksidanlardır. Gıdalarda bulunurlar ve vücutta üretilirler. En iyi bilinen antioksidan E vitaminidir. Bu maddeler mikrozomal oksidasyonu engelleyebilir. Biyokimya, aralarındaki etkileşimi geri besleme ilkesine göre tanımlar. Yani, daha fazla oksidaz, daha güçlü bastırılır ve bunun tersi de geçerlidir. Bu, sistemler ve iç ortamın sabitliği arasındaki dengenin korunmasına yardımcı olur.
Elektrikli taşıma zinciri
Mikrozomal oksidasyon sisteminin sitoplazmada çözünür bileşenleri yoktur, bu nedenle tüm enzimleri endoplazmik retikulumun yüzeyinde toplanır. Bu sistem, elektrotransport zincirini oluşturan birkaç protein içerir:
- NADP-P450 redüktaz ve sitokrom P450;
- OVER-sitokrom B5 redüktaz ve sitokrom B5;
- steatoryal-CoA desatüraz.
Vakaların büyük çoğunluğundaki elektron donörü NADP'dir (nikotinamid adenin dinükleotit fosfat). Elektronları kabul etmek için iki koenzim (FAD ve FMN) içeren NADP-P450 redüktaz tarafından oksitlenir. Zincirin sonunda FMN, P450 ile oksitlenir.
Sitokrom P450
Bu, hem içeren bir protein olan mikrozomal oksidasyon enzimidir. Oksijeni ve substratı bağlar (kural olarak, bir ksenobiyotiktir). Adı, ışığın 450 nm dalga boyundan emilmesi ile ilişkilidir. Biyologlar bunu tüm canlı organizmalarda bulmuşlardır. Şu anda sitokrom P450 sisteminin parçası olan on bir binden fazla protein tanımlanmıştır. Bakterilerde bu madde sitoplazmada çözülür ve bu formun insanlardan evrimsel olarak en eski olduğuna inanılır. Ülkemizde sitokrom P450 endoplazmik membrana sabitlenmiş parietal bir proteindir.
Bu grubun enzimleri, steroidlerin, safra ve yağ asitlerinin, fenollerin, tıbbi maddelerin, zehirlerin veya ilaçların nötralizasyonunda yer alır.
Mikrozomal oksidasyonun özellikleri
Mikrozomal süreçleroksidasyonlar geniş bir substrat spesifikliğine sahiptir ve bu da çeşitli maddelerin nötralize edilmesini mümkün kılar. On bir bin sitokrom P450 proteini, bu enzimin yüz elliden fazla izoformuna katlanabilir. Her birinin çok sayıda substratı vardır. Bu, vücudun içinde oluşan veya dışarıdan gelen zararlı maddelerin neredeyse tamamından kurtulmasını sağlar. Karaciğerde üretilen mikrozomal oksidasyon enzimleri hem lokal olarak hem de bu organdan oldukça uzakta hareket edebilir.
Mikrozomal oksidasyon aktivitesinin düzenlenmesi
Karaciğerdeki mikrozomal oksidasyon, haberci RNA düzeyinde veya daha doğrusu işlevi - transkripsiyonda düzenlenir. Örneğin, sitokrom P450'nin tüm varyantları DNA molekülüne kaydedilir ve EPR'de görünmesi için DNA'dan haberci RNA'ya bilgilerin bir kısmını “yeniden yazmak” gerekir. Daha sonra mRNA, protein moleküllerinin oluşturulduğu ribozomlara gönderilir. Bu moleküllerin sayısı dışarıdan düzenlenir ve devre dışı bırakılması gereken maddelerin miktarına ve ayrıca gerekli amino asitlerin varlığına bağlıdır.
Bugüne kadar, vücutta mikrozomal oksidasyonu aktive eden iki yüz elliden fazla kimyasal bileşik tanımlanmıştır. Bunlara barbitüratlar, aromatik karbonhidratlar, alkoller, ketonlar ve hormonlar dahildir. Bu kadar belirgin çeşitliliğe rağmen, tüm bu maddeler lipofiliktir (yağda çözünür) ve bu nedenle sitokrom P450'ye duyarlıdır.
